La Patogenia de la Diabetes Mellitus en la era Preinsulínica

Frederick Sanger es descubridor de la primera estructura
de una proteína,la de la insulina

El progreso de la Ciencia Médica conlleva una enorme colección de ventajas que han permitido al hombre, con el resto de las ciencias y técnicas, partiendo de las cavernas, llegar al punto actual de desarrollo. El aumento de la esperanza de vida y su incremento en calidad, el desarrollo del pensamiento abstracto, de las artes y del humano conocimiento en general, se le deben en buena parte. Aunque ello no sea más que por esa eterna verdad de “primum vivere, deinde filosofare”.

Los avances que han supuesto, apenas en el ayer de la Historia, el conocimiento de los hechos y mecanismos fisiopatológicos y anatomoclínicos y el despertar de la terapéutica, con la aparición de los antibióticos y quimioterápicos, de los antineoplásicos, neurolépticos, y otros hallazgos como el aislamiento de la insulina y su síntesis y producción industrial, han dado un vuelco al tratamiento y a la evolución de las más agresivas enfermedades conocidas, como tales, hasta hace poco. Dicho avance ha traído, paradójicamente, una disminución o un olvido doloso del conocimiento de su curso clínico natural, hasta la gran incapacidad o el exitus, al haber sido yugulado este curso en etapas más o menos precoces de su evolución. Con ello, se ha perdido, en buena parte, aquel vastísimo conocimiento semiológico, fisiopatológico, patogénico y patocrónico que tenían nuestros mayores en las diversas especialidades. Baste recordar la rica semiología psiquiátrica de Bleuler o las valiosas descripciones clínicas, sin ir más lejos, del Manual de Medicina Interna de Hernando y Marañón o las detalladas relaciones sindrómicas de Nóvoa Santos, Jiménez Díaz o Rof Carballo.

El Pancreas glandula que produce ciertas hormonas
incluyendo insulina

Quienes han llevado el timón de la nave de la Ciencia en estos niveles excelsos, han guiado a los demás y han sido capaces, en un momento dado, de dar una virada por avante y marcarnos el rumbo correcto a las generaciones posteriores de médicos e investigadores; sin embargo, este progreso también trae consigo algunos inconvenientes de diverso orden: ambiental, adaptativo, económico, social, político, alimentario, epidemiológico y otros. De ellos, no es el menor el que se adopten, con frecuencia, posiciones de relajación y por tanto vulnerabilidad, ante enemigos nosógenos que por haber sido vencidos al conocerse sus mecanismos patogénicos y disponer de terapias, sino definitivas al menos suficientes, para encararlos, parecen derrotados o controlados para siempre. Sin embargo, pueden reaparecer, incluso con mayor energía, apoyados por los elementos constitutivos de ese mismo progreso, como son las conductas inadecuadas: dietas pobres en fibras, sedentarismo, consumo de alcohol y tabaco y otras pautas habituales en la vida moderna occidental.

La diabetes en la Historia

La Diabetes Mellitus es un claro ejemplo de esto que decimos. Su importante morbilidad y mortalidad hasta el aislamiento de la insulina en 1921 y la posterior generalización de su uso, merecen una consideración en los tiempos del xenotrasplante, de las células madre y la ingeniería genética. No nos referiremos a la Diabetes Mellitus tipo I, que por su menor frecuencia y su inexorable aparición, al parecer por un mecanismo predominantemente autoinmune, forma hoy cuadro clínico aparte. Tampoco nos detendremos en las formas MODY y LADA que son, a nuestro entender la excepción que confirma la regla.

Sí nos referiremos a la inmensa epidemia, de la que ya Marañón en 1926 en una conferencia en el Instituto Madinaveitia, advertía “no hay duda de que las condiciones de la vida moderna son propicias al desarrollo de la diabetes en los países más cultos”, esa enfermedad social del rico primer mundo desarrollado, longevo, excesivamente alimentado y sedentario que constituye la Diabetes Mellitus tipo II.

Se prevé que en 2025 habrá 333 millones de diabéticos en todo el mundo y que la DM consumirá hasta el 40 por ciento del presupuesto sanitario mundial. Nos hemos acostumbrado a que es tratable y no recordamos con nitidez la tremenda agresividad que encierra. Por ello, daremos un paseo por la Historia para recordar lo que supuso hasta, prácticamente, ayer por la tarde. Emprenderemos una esperanzada reflexión teorética sobre esta cuestión, con ánimo de mantener las alertas activadas y tener presente que quienes no recuerdan laHhistoria están condenados a repetirla.

Se atribuye a Areteo de Capadocia (siglo II d. C.) la denominación del estado clínico caracterizado por la emisión incesante de orina. Así, la palabra diabetes (del verbo griego diabaino, atravesar), era una comparación con la salida continua de líquido desde un sifón. (Los árabes, más tarde, también utilizaron esa idea, al denominar a la enfermedad duwwara: molino de agua). Cantani, clasifica la Historia de la diabetes en cuatro periodos:

1.- El que comienza con Celso y Areteo, ya citado,
2.- El que lo hace en 1674 con Thomas Willis, que señala el sabor azucarado de la orina de los diabéticos para distinguir la Diabetes Mellitus de la Diabetes insípida.
3.- En 1791 con John Rollo, que se refiere a la etiología gástrica de la enfermedad y propone una dieta rica en carne y grasa.
4.- En 1841 con Claude Bernard, quien descubre la síntesis, almacenamiento y liberación de glucógeno en el hígado.

De las causas del Diabetes Sacarino

Con este título, leemos en la magna obra de John Rollo en 1799, “las causas remotas del diabetes son, por lo regular, un trabajo excesivo, corporal o espiritual, o la reunión de los dos, el uso inmoderado de alimentos variados, en particular de los que excitan la acción del estómago, o que perturban en alguna manera sus movimientos saludables, el abuso de los licores fermentados, o de vegetales muy nutritivos, como son los farináceos”. Bastantes años más tarde, en 1919, Marañón distingue formas de diabetes secundarias atribuibles a diversas etiologías, entre ellas las situaciones de estrés excesivo o cambios fisiológicos como la menopausia.
En 1921, el doctor Huertas Barrero destaca, como causas de la enfermedad, el importante papel de la herencia, la obesidad y, “sobre todo, y muy principalmente, las grandes emociones morales”.

Teorías Patogenéticas de la diabetes

En 1902, en la nueva Cuba independiente, el ponente del proyecto de ley para la formación de la secretaría de Sanidad y Beneficencia, José Angel Malberty y Delgado, encuadra dichas teorías en tres grandes grupos en su excelente tesis doctoral, a saber:

1.- Aquéllas que hacen depender la hiperglicemia persistente de las perturbaciones del aparato digestivo y sus anexos.
– Teoría de Bouchardat. La diabetes se debe a estado patológico del tubo digestivo.
– Teoría Pancreática.Origen pancreático de la enfermedad, al no conseguir conciliar la conservación de funciones del páncreas exocrino con la disfunción del endocrino, Malberty desecha, erróneamente, la acertada teoría sostenida por Lancereaux, Popper y otros.
2.- Otras consideran causa de la hiperglicemia la producción exagerada de la materia glucogénica. Son la Teoría Hematógena, Miógena, las Histógenas y la vaso motriz o nerviosa.
3.- Las que suponen una falta de utilización del azúcar normal por el organismo son las Teorías de Mialhe, Reynoso y De Chambre, Cantani, Weiss y Dock y la de Bouchard.
Basándose en las investigaciones de Claude Bernard, descarta las del primer grupo y plantea la discusión entre sí la causa es una producción excesiva de glucosa o una falta de utilización de la misma.

Analizando ambas posibilidades, concluye que se trata de una falta de asimilación dada la homeostasis habitual de la glucosa, su producción y liberación casi constante a la sangre. Del mismo modo, reconoce que aún se está lejos de “encontrar el verdadero elemento anatomopatológico de la diabetes sacarina”. Desconoce cuál pueda ser la causa última y la atribuye a una alteración general de la nutrición y concluye: “la diabetes sacarina es la resultante de la debilitación de la renovación molecular intracelular, es decir, de la debilitación de la aptitud asimilatriz, del elemento anatómico vivo para utilizar la glucosa necesaria debiendo en nuestro concepto, como ya he dicho, buscarse la patogenia de esta enfermedad en el sistema que preside, regula y dirige la función de todo elemento orgánico vivo que tiende a utilizarse, a asimilarse todo cuanto le es necesario para su conservación en natural proporción con lo que ya utilizado, transformado o destruido, devuelve al torrente circulatorio para su purificación”.

Duración y evolución de la Historia de la enfermedad

El doctor Pedro Gómez Carcedo que, andando el tiempo en 1917, sería presidente del Colegio de Médicos de Burgos, describe la enfermedad de modo preciso y genial en su tesis doctoral de 1892 como “una enfermedad grave, terrible, de origen incierto, de localización desconocida, de evolución anómala, de tratamiento casi cruel y a veces imposible, y de terminación fatalmente funesta”.

“La duración de la diabetes es muy variable y oscila entre algunas semanas y una larga serie de años. He cuidado de ciertos enfermos durante quince años, uno hasta durante veinte, otros muchos durante diez años; pero las más de las veces, la diabetes se desarrolla en el espacio de un año a dos. Por el contrario, hay casos en que termina en cinco a siete semanas. Por lo general, se trata de individuos jóvenes menores de veinte años, al paso que las formas lentas atacan a personas de edad más avanzada. La marcha ora es continua, ora interrumpida por largos intervalos, de tal suerte que la diabetes puede calificarse entonces de intermitente. He visto enfermos en los cuales desaparecía toda huella de azúcar durante siete meses, y otros, por el contrario, que, a igualdad en las demás condiciones de su existencia, tenían alternativamente poco o mucho azúcar en sus orinas”.

La duración total del padecimiento oscila entre pocos años y dos o tres decenios Mientras que en las formas graves y, sobre todo en la diabetes juvenil grave, la enfermedad dura de uno a tres o cuatro años, en las formas ligeras se prolonga durante veinte a treinta años. En el mismo sentido se manifiestan von Noorden y otros autores.

Evolución de co-morbilidades

Destacaremos fundamentalmente las siguientes situaciones: Agotamiento por caquexia, tisis pulmonar, neumonía, nefritis, apoplejía cerebral, ántrax y flemón gangrenoso, carcinomas diversos y otras complicaciones.

Agotamiento o Marasmo: Denominamos así a ese extremado enflaquecimiento que se produce por la auténtica autofagia que tiene lugar en la diabetes no tratada. Se producían alteraciones digestivas, generales, urinarias y de secreciones entre otras.

Digestivas: los dos quintos de las proteínas ingeridas se transforman en azúcar y urea, excretándose a través de la orina. Esto provoca un apetito intenso por lo que los enfermos ingieren grandes cantidades de alimentos, lo que pronto deviene en insuficiente y se produce una gran autofagia que se acompaña de una intensa sequedad de boca y de garganta, con saliva espesa y espumosa y en una sed abrasadora, irresistible.

Generales: El enfermo se fatiga y pierde fuerzas, se limita su actividad, andar le agota y tiende al sedentarismo y al reposo. Además “el abatimiento y la tristeza se apoderan de él. A veces se perturba su dormir con sueños penosos y pesadillas. La inteligencia más o menos abatida, permanece sin embargo inalterada; no se pierde más que en los últimos días de vida”. Nóvoa Santos menciona también la caries dentaria y la gingivitis expulsiva, la hiperclorhidria, el catarro gástrico anácido y la diarrea pancreatógena así cómo una discreta inflamación del hígado.

De secreciones: La orina es, en esta situación, rica en productos nitrogenados, parcialmente oxidados, y en cloruro sódico, se producen gran cantidad de trastornos cutáneos. Se espesan las secreciones y los humores del ojo por la presencia de azúcar. Se producirá una catarata por la opacificación del cristalino.

Respiratorias: hay una alteración en el cociente respiratorio CO2 espirado / O2 inhalado.

Tuberculosis Pulmonar y Neumonía.

A menudo, la primera no es más que la consecuencia y el desenlace de la segunda.
De acuerdo con Nóvoa, “la tuberculosis pulmonar constituye una de las complicaciones más frecuentes, sobre todo en individuos de las clases pobres y, en la forma consuntiva de la diabetes y, con menos frecuencia, en diabéticos obesos”. Asimismo señala Nóvoa, la especial frecuencia de las micosis pulmonares en estos enfermos. Según él, Windle encontró tuberculosis pulmonar en el 61,8 por ciento de las autopsias de diabéticos y Naunyn en el 49 por ciento.

En la misma línea, Costes afirma que la tuberculosis pulmonar del diabético tiene la peculiaridad de seguir un desarrollo muy rápido, en pocos días se observan todos los signos provocados por gruesas cavernas. “En sentido general, la tisis no sobreviene nunca hasta que la diabetes no ha superado el primer periodo y atañe normalmente, por no decir exclusivamente, a la diabetes consuntiva”. Coincide plenamente, como vemos, con lo observado por Nóvoa Santos.

Nefropatía

Es un hecho constante la presencia de albuminuria, coincidiendo o no con glucosuria, lo que interpretan los autores de diversa forma. Así, Nóvoa Santos nos dice que “si bien en cierto número de casos se trata, sin género de duda de albuminuria diabética simple, relacionada quizá con la irritación de los elementos renales por el azúcar o por sustancias autotóxicas, (ácido diacético y beta oxibutírico) derivadas del cambio material, en otros casos se trata con seguridad de albuminuria sintomática de nefrosis o de albuminuria relacionada con un proceso de retracción renal genuina”. Lecorché matiza, sin embargo, que “la albuminuria verdadera va siempre ligada a una lesión renal, superficial o profunda, limitada o extensa.” Asimismo, a veces aparece la paradoja de que a medida que aumenta la albuminuria, disminuye la glucosuria, lo que indujo a creer que la aparición de albuminuria era un síntoma de curación de la diabetes. ”Pero lejos de ser un indicio favorable, esta desaparición del azúcar es síntoma de pésimo augurio; en tales casos, la presencia de albuminuria es generalmente fatal, pudiendo decirse que si la diabetes está curada, en cambio el diabético está perdido”.

En cuanto a la poliuria, Rollo nos describe el caso del Capitán Meredith que “evacuaba cerca de veinte y dos cuartillos de orina en veinte y cuatro horas, de un amarillo pálido que olía a violetas, y tenía sabor dulce”. Y sigue, “experimentaba un dolor continuo en la región de los riñones, particularmente en la parte derecha, acompañado de la retracción del testículo, de una sensación de debilidad y frío, y de un hinchazón edematoso, por la noche, en el muslo del mismo lado”. Como colofón, considerar que “la retracción renal genuina observada en los diabéticos debe mirarse, no como secundaria a la enfermedad diabética, sino como cofenómeno de la esclerosis vascular generalizada”.

Ántrax y flemones gangrenosos

El forúnculo, el ántrax y la gangrena eran, después de la tuberculosis, la causa de muerte más frecuente en el paciente afectado de diabetes. “Es bien conocida, además la gran propensión de los diabéticos a padecer forúnculos y a ser víctimas de ántrax múltiples y repetidos. Muchos enfermos llaman la atención sobre el hecho de que las heridas del tegumento, por minúsculas que sean, tardan excesivo tiempo en cicatrizar, no siendo infrecuente que, sobre la base de estos pequeños traumatismos, se desarrollen luego flemones o procesos erisipelatosos que conducen a la gangrena”. En una serie estadística que manejó Frerichs sobre 98 muertes por complicaciones de la Diabetes Mellitus, siete se produjeron ”por ántrax y flemón gangrenoso, una de las cuales fue en el muslo”.

“En el número del 15 de Abril de 1852 de la Gazette des Hôpitaux, Marchal de Calvi, relata una observación en la cual señala la coincidencia de la gangrena con la diabetes. Quince días después, Champouillon, médico de la Val de Grâce, y Landouzy, profesor en la facultad de Reims, confirmaron el mismo evento patológico con tres nuevas observaciones. Desde entonces, la gangrena diabética tiene su puesto en la historia de la gangrena y en la de la diabetes. El mérito del descubrimiento es de Marchal de Calvi”. Hubo discusiones sobre si la diabetes era la causa de la gangrena o esta de aquella, trabajos en pro y en contra de ambas posturas pero la conclusión de Costes, a la luz del caso de Marchal de Calvi, en el que constaban diez años de diabetes sin ningún trastorno de la circulación fue tajante: ”no son los gangrenosos quienes se vuelven diabéticos sino los diabéticos quienes devienen gangrenosos”.

Apoplejía cerebral

Se trata de un desenlace muy raro de la DM que fue observado por distintos investigadores que no hallaban una explicación convincente. Fue Marchal de Calvi quién apuntó certeramente a la diátesis inflamatoria que, en situaciones de hiperglucemia sostenida, tiene una clara afinidad por la membrana interna de los pequeños vasos, por lo que, en suma, hoy conocemos como microangiopatía.

Fermentación Alcohólica

En ciertas condiciones desconocidas, el azúcar del diabético puede sufrir una fermentación alcohólica. Esta fermentación se observó en dos casos y fue seguida de una muerte imprevista. Por esto se comenzó a usar la levadura de cerveza en el tratamiento de la diabetes, la hipótesis de una fermentación alcohólica en el diabético, trataba de explicar los signos de excitación psíquica debidos a la cetoacidosis, síntomas comparables a los de la embriaguez alcohólica y a que el olor de la acetona puede ser confundido con el alcohol; también se manejó la hipótesis de que se tratase de una acidosis láctica inducida por el alcohol.

Formas peculiares de la diabetes:

Reseñaremos como tales tres que eran fuente de interés y controversia en la época pre-insulínica: la diabetes nerviosa, la diabetes conyugal y la ligada al ejercicio profesional.

Diabetes Nerviosa: “Hay que hacer notar que los individuos que tienen en su vida externa una gran vivacidad y espontaneidad, es decir, todos aquellos que nos dan la impresión de nerviosos, están más predispuestos a la enfermedad que los flemáticos” .Del mismo modo, el doctor Huertas Barrero, describe dos casos de diabetes por causa emotiva y curso rápido, ambas ocasionadas por circunstancias estresantes muy dispares, tales fueron, en el caso de un electo de la Real Academia Nacional de Medicina, la preparación de su discurso de ingreso y en el de una lavandera, el derrumbársele la techumbre del lavadero mientras trabajaba. “Es evidente la influencia de las emociones y de los traumatismos en la aparición de la diabetes azucarada. Ya seguida de emociones violentas, o bien de afectos repetidos del ánimo, sobre todo de preocupaciones o disgustos, se comprueba, a veces la aparición de la diabetes”.

Diabetes Conyugal

“Próximamente en el 1 por 100 de la totalidad de los casos de diabetes, se descubre la enfermedad en los dos cónyuges. Semejantes casos de diabetes conyugal, han servido de fundamento para que algunos autores hablasen de la “contagiosidad de la diabetes”.”Los cónyuges están expuestos a las mismas influencias diabetógenas; sífilis conyugal, alimentación inconveniente, excitaciones psíquicas; y que, por tal motivo, nada tiene de extraño que se desarrolle en ambos la diabetes, en ausencia de todo pretendido contagio directo de la enfermedad”. En la misma línea se expresa von Noorden citando su labor propia y los trabajos de R.Schmitz, quien, con una rica experiencia de 2.320 casos, había encontrado 26 casos de coincidencia. “En ninguno de estos casos existían antecedentes hereditarios; tampoco podía indicarse causa alguna que justificara la aparición de la diabetes”. Examinando series de diversos autores, que oscilaban en torno al 1,09 (Oppler y Kultz); 1,13 (excepto en la de Senator del 3,7 por ciento). Y concluye, ”por lo tanto, dado el estado actual de nuestros conocimientos estadísticos y teóricos, no puede hablarse de un peligro de contagio en la diabetes”.

Diabetes Profesional

Von Noorden refiere mayor incidencia de la diabetes en población de elevado nivel cultural y económico. ”En una palabra, la riqueza y la educación elevan en un décuplo la facilidad para padecer diabetes”. “Entre las profesiones en las que la diabetes es más frecuente, se encuentran todas las que exigen gran trabajo mental y excitaciones psíquicas. Se encuentran entre los diabéticos muchos eruditos, músicos, poetas, profesores, hombres de Estado, grandes comerciantes y bolsistas. Entre mis clientes, encontré numerosos médicos, cuya clientela les ocasionaba grandes fatigas. La enfermedad aparece casi siempre al final del cuarto y principio del quinto decenio de su vida. En esto coincide Worms, que afirma que, “de todos los hombres de París que trabajan mentalmente y hacen poco ejercicio corporal, el 10 por ciento, padecen glucosuria más o menos intensa”. La primera conclusión que se obtiene es que, estos profesionales del intelecto, son más sedentarios que la media poblacional, en una época poco mecanizada, donde el esfuerzo físico laboral es frecuente.

Es probable que, entre los pacientes de todos estos grandes médicos, se produzcan sesgos de distinta índole; económica pues son aquellos profesionales citados los que podrían pagar las, probablemente elevadas, minutas de dichos facultativos; así como sesgos profesionales pues Rollo, el gran autor, que, cómo vimos, se viene considerando inaugura una etapa en la historia de la diabetes, refiere casos acaecidos a militares, no tanto porque puedan venir de estresantes campañas bélicas, cómo causa de desencadenamiento de la diabetes, lo que no consta, sino porque él mismo es Cirujano de la Real Artillería y, por tanto, deben ser pacientes suyos naturales. Gómez Carcedo nos comenta dos casos de personas de mediana edad, un presbítero y un ama de casa de clase acomodada, ambos frisando en los sesenta y aquejados de evidente sedentarismo. Huertas Barrero es el que nos da una casuística más variada pues va desde el citado académico de la Nacional de Medicina, lavanderas, amas de casa, vendedoras de periódicos, hasta prostitutas alcoholizadas, teniendo todos ellos, en cualquier caso, numerosos factores de riesgo: sedentarismo, estrés, consumo de alcohol, promiscuidad etc.

Causas de muerte por diabetes. Según Fr. Prinzing las muertes por diabetes de cada 100.000 habitantes de Berlín en los siguientes periodos fueron:

Años hombres mujeres
1871-1875 2,2 1,2
1875-1880 4,0 2,0
1881-1885 4,6 2,6
1886-1890 6,2 3,8
1891-1895 9,3 5,5
1896-1900 11,6 6,9
1901-1905 20,7 12,3

Por último, nos referiremos a las causas de muerte por edades y frecuencias según estas, considerando únicamente las acaecidas en edad adulta, para descartar mejor las relativas a formas juveniles. Von Noorden nos ofrece una completa estadística de morbimortalidad, por décadas de la vida, citaremos en cada caso, las de mayor frecuencia:

III década: 24 casos de muerte por coma, 2 por tuberculosis.
IV década: 52 coma, 1 arterioesclerosis cardiaca, 3 TB, otras.
V década: 37 coma, 4 degeneración miocárdica, 4 nefritis intersticial, 4 TB pulmonar, otras.
VI década: 19 coma, 8 apoplejía cerebral, 6 cáncer de páncreas, 5 TB, otras.
VII década: 14 coma, 8 apoplejía cerebral, 4 nefritis intersticial, 4 pulmonía, otras.
VIII década: 2 apoplejía cerebral.

Von Noorden, hace aquí referencia a una estadística de P. Joslin que cree muy interesante y no aporta por no haber tenido acceso a la misma.

“La Historia de la Medicina, rectamente enseñada, puede otorgar al médico dignidad ética, porque le muestra quiénes, a lo largo de los siglos, le han ayudado a ser lo que es y a hacer lo que hace; claridad mental, porque le permite entender mejor la génesis y la estructura de lo que como médico sabe; libertad intelectual, porque le ayuda a librarse del riesgo de convertir en dogma las ideas del tiempo en que vive; y opción a la originalidad, porque suscita en él la voluntad de emulación y porque le pone a veces ante los ojos ideas o hechos olvidados después de su publicación y todavía válidos, e incluso valiosos”.

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